Sinteza bakterijskog proteina se poremeti. Poremećaji metabolizma proteina
Opća ideja o kršenju metabolizma proteina može se dobiti proučavanjem ravnoteže dušika u tijelu i okolišu.
Neravnoteža dušika
Kršenje ravnoteže dušika očituje se u obliku pozitivne ili negativne ravnoteže dušika.
pozitivna ravnoteža dušika - stanje kada se iz organizma izlučuje manje dušika nego što dolazi iz hrane. Uočava se tijekom rasta tijela, tijekom trudnoće, a također i nakon gladovanja, uz prekomjerno lučenje anaboličkih hormona (somatotropni hormon, androgeni itd.) i kada se propisuju u terapeutske svrhe.
Anabolički učinak hormona je poboljšanje procesa sinteze proteina u usporedbi s njegovom razgradnjom. Sljedeći hormoni imaju ovaj učinak.
hormon rasta pospješuje oksidaciju masti i mobilizaciju neutralne masti i na taj način dovodi do dovoljnog oslobađanja energije potrebne za procese sinteze proteina.
spolni hormoni pospješuju procese sinteze proteina.
Inzulin olakšava prolaz aminokiselina kroz stanične membrane u stanice i tako potiče sintezu proteina i slabi glukoneogenezu. Nedostatak inzulina dovodi do smanjenja sinteze proteina i povećanja glukoneogeneze.
Negativna ravnoteža dušika - stanje kada se iz organizma izlučuje više dušika nego što dolazi iz hrane. Negativna ravnoteža dušika nastaje tijekom gladovanja, proteinurije, zaraznih bolesti, ozljeda, termičkih opeklina, kirurških operacija, uz prekomjerno lučenje ili primjenu kataboličkih hormona (kortizol, tiroksin itd.).
Katabolički učinak hormona je pojačati procese razgradnje proteina u usporedbi s procesima sinteze. Sljedeći hormoni imaju ovaj učinak.
tiroksin povećava broj aktivnih sulfhidrilnih skupina u strukturi nekih enzima – aktiviraju se tkivni katepsini i pojačava njihov proteolitički učinak. Tiroksin povećava aktivnost aminooksidaza - povećava se deaminacija nekih aminokiselina. Kod hipertireoze u bolesnika se razvija negativna ravnoteža dušika i kreatinurija.
Kod manjka hormona štitnjače, kao što je hipotireoza, insuficijencija kataboličkog djelovanja hormona očituje se u vidu pozitivne ravnoteže dušika i nakupljanja kreatina.
Glukokortikoidni hormoni (kortizol itd.) povećavaju razgradnju proteina. Povećava se potrošnja proteina za potrebe glukoneogeneze; također usporava sintezu proteina.
Metabolizam proteina može biti poremećen u različitim fazama transformacije proteinskih tvari koje se unose hranom. Mogu se razlikovati sljedeća kršenja:
- 1) po prijemu, probavi i apsorpciji proteina u gastrointestinalnom traktu;
- 2) tijekom sinteze i razgradnje proteina u stanicama i tkivima tijela;
- 3) tijekom posredničke izmjene aminokiselina;
- 4) u završnim fazama metabolizma proteina;
- 5) u proteinskom sastavu krvne plazme.
Povrede unosa, probave i apsorpcije proteina u gastrointestinalnom traktu
Poremećaji lučenja određenih proteolitičkih enzima želučani trakt, u pravilu, ne uzrokuju ozbiljne poremećaje metabolizma proteina. Dakle, potpuni prestanak lučenja pepsina želučanim sokom ne utječe na stupanj razgradnje proteina u crijevu, ali značajno utječe na brzinu njegove razgradnje i pojavu pojedinih slobodnih aminokiselina.
Cijepanje pojedinih aminokiselina u gastrointestinalnom traktu događa se neravnomjerno. Dakle, tirozin i triptofan se normalno odvajaju od proteina koji su već u želucu, a ostale aminokiseline - samo pod djelovanjem proteolitičkih enzima crijevnog soka. Sastav aminokiselina u sadržaju crijeva na početku i na kraju crijevne probave je različit.
Aminokiseline mogu ući u sustav portalne vene u različitim omjerima. Relativni nedostatak čak i jedne esencijalne aminokiseline otežava cjelokupni proces biosinteze proteina i stvara relativni višak ostalih aminokiselina uz nakupljanje međuprodukta metabolizma tih aminokiselina u tijelu.
Slični metabolički poremećaji povezani s odgođenim cijepanjem tirozina i triptofana javljaju se s ahilijom i subtotalnom resekcijom želuca.
Malapsorpcija aminokiselina može se javiti s patološkim promjenama u stijenci tankog crijeva, kao što su upala, edem.
Poremećaji sinteze i razgradnje proteina
Sinteza proteina odvija se unutar stanica. Priroda sinteze ovisi o genetskom skupu na kromosomima u jezgri stanice. Pod utjecajem gena specifičnih za svaku vrstu proteina u svakom organizmu, enzimi se aktiviraju, a informacijska ribonukleinska kiselina (i-RNA) se sintetizira u jezgri stanice. mRNA je zrcalna slika deoksiribonukleinske kiseline (DNK) koja se nalazi u jezgri stanice.
Sinteza proteina događa se u citoplazmi stanice na ribosomima. Pod utjecajem i-RNA na ribosomima se sintetizira glasnička RNA (mRNA), koja je kopija i-RNA i sadrži kodirane informacije o vrsti i slijedu aminokiselina u sintetiziranoj molekuli proteina.
Za uključivanje aminokiselina u proteinsku molekulu u skladu s matriksom (mRNA), potrebna je njihova aktivacija. Funkciju aktivacije aminokiselina obavlja frakcija RNA, koja se naziva topljiva ili transportna (t-RNA). Aktivacija aminokiselina popraćena je njihovom fosforilacijom. Vezanje aminokiselina pomoću t-RNA na određene skupine m-RNA nukleotida vrši se njihovom defosforilacijom zahvaljujući energiji gvanizin trifosfata. Sintetizirani protein obavlja određenu funkciju u stanici ili se transportira iz stanice i obavlja svoju funkciju kao protein krvi, antitijelo, hormon, enzim.
Regulacija sinteze proteina u stanici genetski je određena prisutnošću ne samo strukturnih gena koji kontroliraju slijed nukleotidnih baza tijekom sinteze mRNA, već i dodatnih regulatornih gena. Najmanje još dva gena sudjeluju u regulaciji sinteze proteina u stanici – gen operatora i regulatorni gen.
Regulatorni gen je odgovoran za sintezu represora, koji je enzim i u konačnici inhibira aktivnost strukturnih gena i stvaranje mRNA.
Operatorski gen, odnosno operativni gen, izravno je podložan djelovanju represora, koji u jednom slučaju uzrokuje potiskivanje, au drugom - derepresiju: pojavu sinteze niza enzima koji sintetiziraju mRNA. Operativni gen je integralni sa strukturnim genima, tvoreći takozvani operon.
Represivna tvar može biti u dva stanja: aktivnom i neaktivnom. U aktivnom stanju, represor djeluje na radni gen, zaustavlja svoje djelovanje na strukturne gene i u konačnici zaustavlja sintezu mRNA i sintezu proteina.
Aktivatori represora nazivaju se corepressori. Oni mogu biti i određena koncentracija reguliranog proteina i čimbenici koji nastaju kao rezultat djelovanja ovog proteina.
Regulacija sinteze proteina provodi se na sljedeći način. S nedostatkom proteina u stanici, djelovanje represora na operon prestaje. Povećana je sinteza i-RNA i m-RNA. a na ribosomima počinje sinteza proteinskih molekula. Povećava se koncentracija proteina. Ako se sintetizirani protein ne metabolizira dovoljno brzo, njegova količina nastavlja rasti. Određena koncentracija ovog proteina, odnosno čimbenika koji nastaju pod njegovim djelovanjem, može poslužiti kao korepresor sinteze, aktivirajući represor. Prestaje utjecaj operativnog gena na strukturne gene, a na kraju prestaje i sinteza proteina. Njegova koncentracija se smanjuje itd.
Kod kršenja regulacije sinteze proteina mogu se pojaviti patološka stanja povezana s prekomjernom sintezom i nedovoljnom sintezom proteina.
Sinteza proteina može biti poremećena pod utjecajem različitih vanjskih i unutarnjih patogenih čimbenika:
- a) s inferiornošću aminokiselinskog sastava proteina;
- b) s patološkim mutacijama gena povezanih kako s pojavom patogenih strukturnih gena tako i s odsutnošću normalnih regulatornih i strukturnih gena;
- c) kada humoralni čimbenici blokiraju enzime koji su zaduženi za procese represije i derepresije sinteze proteina u stanicama;
- d) kršenje omjera anaboličkih i kataboličkih čimbenika koji reguliraju sintezu proteina.
Nedostatak čak i jedne esencijalne aminokiseline u stanicama zaustavlja sintezu proteina.
Biosinteza proteina može biti poremećena ne samo u nedostatku pojedinih esencijalnih aminokiselina, već iu kršenju omjera između broja esencijalnih aminokiselina koje ulaze u tijelo. Potreba za određenim esencijalnim aminokiselinama povezana je s njihovim sudjelovanjem u sintezi hormona, medijatora i biološki aktivnih tvari.
Nedovoljan unos esencijalnih aminokiselina u organizam uzrokuje ne samo opće poremećaje sinteze proteina, već i selektivno remeti sintezu pojedinih proteina. Nedostatak esencijalne aminokiseline može biti popraćen njezinim karakterističnim poremećajima.
triptofan . Produljenim isključenjem iz prehrane štakori razvijaju vaskularizaciju rožnice i kataraktu. U djece, ograničenje triptofana u hrani popraćeno je smanjenjem koncentracije proteina plazme.
Lizin . Nedostatak hrane kod ljudi prati pojava mučnine, vrtoglavice, glavobolje i povećane osjetljivosti na buku.
arginin . Nedostatak hrane može dovesti do inhibicije spermatogeneze.
leucin . Njegov relativni višak u odnosu na druge esencijalne aminokiseline u štakora inhibira rast zbog odgovarajućeg oštećenja apsorpcije izoleucina.
Histidin . Njegov nedostatak je popraćen smanjenjem koncentracije hemoglobina.
metionin . Njegovo isključenje iz hrane prati masna degeneracija jetre, zbog nedostatka labilnih metilnih skupina za sintezu lecitina.
Valine . Njegov nedostatak dovodi do usporavanja rasta, gubitka težine i razvoja keratoza.
Neesencijalne aminokiseline značajno utječu na potrebu za esencijalnim aminokiselinama. Na primjer, potreba za metioninom određena je sadržajem cistina u prehrani. Što je više cistina u hrani, to se manje metionina troši za biološku sintezu cistina. Ako stopa sinteze neesencijalne aminokiseline u tijelu postane nedovoljna, postoji povećana potreba za njom.
Neke neesencijalne aminokiseline postaju nezamjenjive ako se ne unose hranom, jer se tijelo ne može nositi s njihovom brzom sintezom. Dakle, nedostatak cistina dovodi do inhibicije rasta stanica čak i u prisutnosti svih ostalih aminokiselina u mediju.
Poremećaj sinteze proteina – antitijela - može se primijetiti kod nekih alergijskih bolesti. Dakle, u imunokompetentnim stanicama (stanicama limfoidnog niza) koje proizvode antitijela, proizvodnja autoantitijela je obično potisnuta. U procesu embrionalnog razvoja, kada se faze mijenjaju (stadij neuralne cijevi, mezenhimalni listovi), dolazi do derepresije sinteze autoantitijela. U tkivima se određuju autoantitijela koja su uključena u resorpciju tkiva prethodnih faza razvoja embrija. Ova promjena u aktivnosti represora događa se nekoliko puta. U odraslom organizmu sinteza autoantitijela je potisnuta. Na primjer, potiskuje se sinteza autoantitijela na antigene vlastitih eritrocita. Ako je, ovisno o krvnoj grupi, aglutinin A prisutan u eritrocitima, tada u krvnoj plazmi nema α-aglutinina čija je proizvodnja pouzdano potisnuta. Na temelju toga moguća je transplantacija krvi i hematopoetskog tkiva (koštane srži).
Za neka tkiva (očna leća, živčano tkivo, testisi) proizvodnja autoantitijela nije potisnuta, ali su ta tkiva, zbog svojih anatomskih i funkcionalnih značajki, izolirana od imunokompetentnih stanica i autoantitijela se normalno ne proizvode. U slučaju kršenja anatomske izolacije (oštećenja), počinje proizvodnja autoantitijela i nastaju autoalergijske bolesti.
Poremećaji metabolizma aminokiselina
Poremećaji deaminacije. Oksidativna deaminacija se provodi kao rezultat uzastopnih transformacija aminokiselina u reakcijama transaminacije i deaminacije:
Aminokiseline uz sudjelovanje specifičnih transaminaza prvo se transaminiraju α-ketoglutarnom kiselinom. Nastaju keto kiselina i glutamat. Glutamat pod djelovanjem dehidrogenaze podvrgava se oksidativnoj deaminaciji uz oslobađanje amonijaka i stvaranje α-ketoglutarata. Reakcije su reverzibilne. Tako nastaju nove aminokiseline. Uključivanje a-ketoglutarne kiseline u Krebsov ciklus osigurava uključivanje aminokiselina u energetski metabolizam. Oksidativna deaminacija također određuje stvaranje krajnjih produkata metabolizma proteina.
Transaminacija je povezana s stvaranjem amino šećera, porfirina, kreatina i deaminacijom aminokiselina. Kršenje transaminacije događa se s nedostatkom vitamina B6, budući da je njegov oblik - fosfopiridoksal - aktivna skupina transaminaza.
Omjer transaminacijskih supstrata određuje smjer reakcije. U slučaju kršenja stvaranja uree, transaminacija se ubrzava.
Slabljenje deaminacije javlja se smanjenjem aktivnosti enzima - aminoksidaza i kršenjem oksidativnih procesa (hipoksija, hipovitaminoza C, PP, B 2).
Kršenjem deaminacije aminokiselina povećava se izlučivanje aminokiselina u urinu (aminoacidurija), a stvaranje uree se smanjuje.
Poremećaji dekarboksilacije. Dekarboksilacija aminokiselina je popraćena oslobađanjem CO 2 i stvaranjem biogenih amina:
U životinjskom tijelu samo neke aminokiseline podliježu dekarboksilaciji s stvaranjem biogenih amina: histidin (histamin), tirozin (tiramin), 5-hidroksitriptofan (serotonin), glutaminska kiselina (γ-aminomaslačna kiselina) i produkti daljnjih transformacija tirozina i cistin: 3,4-dihidroksifenilalanin (DOPA, oksitiramin) i cisteinska kiselina (taurin) (slika 47).
Biogeni amini pokazuju svoj učinak već pri niskim koncentracijama. Nakupljanje amina u visokim koncentracijama ozbiljna je opasnost za tijelo. U normalnim uvjetima, amini se brzo eliminiraju aminoksidazom, koja ih oksidira u aldehide:
Ova reakcija proizvodi slobodni amonijak. Inaktivacija amina također se postiže njihovim vezanjem na proteine.
Dolazi do nakupljanja biogenih amina u tkivima i krvi i očitovanja njihovih toksičnih učinaka; s povećanjem aktivnosti dekarboksilaza, inhibicijom aktivnosti oksidaza i kršenjem njihovog vezanja na proteine.
U patološkim procesima praćenim inhibicijom oksidativne deaminacije, pretvorba aminokiselina u većoj mjeri događa se dekarboksilacijom uz nakupljanje biogenih amina.
Metabolički poremećaji pojedinih aminokiselina. Postoji niz ljudskih nasljednih bolesti povezanih s urođenim defektima u metabolizmu pojedinih aminokiselina. Ovi poremećaji metabolizma aminokiselina povezani su s genetski uvjetovanim kršenjem sinteze proteinskih skupina enzima koji pretvaraju aminokiseline (tablica 24).
Poremećaji metabolizma fenilalanina (fenilketonurija) . Uzrok bolesti je nedostatak enzima - fenilalanin hidroksilaze u jetri, uslijed čega je blokirana pretvorba fenilalanina u tirozin (slika 48). Koncentracija fenilalanina u krvi doseže 20-60 mg% (normalno oko 1,5 mg%). Njegovi metabolički proizvodi, posebno ketonska kiselina - fenilpiruvat, imaju toksični učinak na živčani sustav. Živčane stanice moždane kore su uništene i zamijenjene rastom mikroglijalnih elemenata. Razvija se fenilpiruvična oligofrenija. Fenilpiruvat se pojavljuje u urinu i daje zelenu boju sa željeznim trikloridom. Ova reakcija se provodi u novorođenčadi i služi za ranu dijagnozu fenilketonurije.
S razvojem bolesti, već u dobi od 6 mjeseci, dijete ima znakove nedovoljnog mentalnog razvoja, prosvjetljenje boje kože i kose, opće uzbuđenje, pojačane reflekse, pojačan mišićni tonus i bazalni metabolizam, epilepsiju, mikrocefaliju , itd.
Posvjetljivanje boje kože i kose nastaje zbog nedovoljne proizvodnje melanina, jer se kao rezultat nakupljanja fenilalanina blokira metabolizam tirozina.
Razvija se insuficijencija sinteze kateholamina, smanjuje se razina ostalih slobodnih aminokiselina u krvnoj plazmi. Povećano izlučivanje ketonskih tijela u urinu.
Isključivanje fenilalanina iz prehrane dovodi do smanjenja sadržaja fenilalanina i njegovih derivata u krvi te sprječava razvoj fenilketonurije.
Povreda metabolizma homogentizinske kiseline (proizvod metabolizma tirozina) – alkaptonurija – nastaje kada nedostaje enzim – oksidaza homogentizinske kiseline (slika 49).
U tom slučaju homogentizinska kiselina ne prelazi u maleilacetooctenu kiselinu (hidrokinonski prsten ne puca). U normalnim uvjetima, homogentizinska kiselina se ne otkriva u krvi. S nedostatkom enzima, homogentizinska kiselina se pojavljuje u krvi i izlučuje se iz tijela mokraćom. Postoji karakteristično tamnjenje urina, osobito u alkalnom okruženju.
Taloženje derivata homogentizinske kiseline u tkivima uzrokuje pigmentaciju vezivnog tkiva – okronozu. Pigment se taloži u zglobnim hrskavicama, u hrskavicama nosa, ušne školjke, u endokardu, velikim krvnim žilama, bubrezima, plućima i u epidermi. Alkaptonurija često prati nefrolitijazu.
Poremećaj metabolizma tirozina - albinizam . Uzrok bolesti je nedostatak enzima tirozinaze u melanocitima – stanicama koje sintetiziraju pigment melanin (slika 50).
U nedostatku melanina koža poprima mliječnobijelu boju s bjelkastom dlakavošću (albinizam), uočava se fotofobija, nistagmus, prozirnost šarenice i smanjena vidna oštrina. Izlaganje suncu uzrokuje upalne promjene kože – eritem.
Albinizam može biti popraćen gluhoćom, nijemošću, epilepsijom, polidaktilijom i oligofrenijom. Inteligencija takvih pacijenata je često normalna.
Poremećaji metabolizma histidina . Mastocitoza je nasljedna bolest praćena povećanom proliferacijom mastocita. Uzrok bolesti smatra se povećanjem aktivnosti histidin dekarboksilaze, enzima koji katalizira sintezu histamina. Histamin se nakuplja u jetri, slezeni i drugim organima. Bolest karakteriziraju lezije kože, poremećaji srčane aktivnosti i funkcije gastrointestinalnog trakta. Dolazi do pojačanog izlučivanja histamina u urinu.
Hiperaminacidurija . Pojavljuju se kada postoji kršenje reapsorpcije aminokiselina u bubrežnim tubulima (renalna hiperaminoacidurija, kao što je cistinoza, cistinurija) ili povećanje koncentracije aminokiselina u krvi (ekstrarenalna hiperaminoacidurija, kao što je fenilketonurija, cistacionurija).
cistinoza . Opaža se s kongenitalnom defektom u reapsorpciji cistina, cisteina i drugih necikličkih aminokiselina u tubulima bubrega. Izlučivanje aminokiselina u urinu može se povećati za 10 puta. Izlučivanje cistina i cisteina se povećava 20-30 puta. Cistin se taloži u bubrezima, slezeni, koži, jetri. Cistinozu prati glukozurija, hiperkalurija, proteinurija i poliurija.
U cistinuriji se izlučivanje cistina može povećati i do 50 puta u usporedbi s normom, praćeno inhibicijom reapsorpcije lizina, arginina i ornitina u bubrežnim tubulima^. Razina cistina u krvi ne prelazi normu. Nisu pronađeni poremećaji u intersticijskom metabolizmu ovih aminokiselina. Povećano izlučivanje aminokiselina može dovesti do poremećene sinteze proteina i manjka proteina.
Kršenja završnih faza metabolizma proteina
Poremećaji uree. Krajnji produkti razgradnje aminokiselina su amonijak, urea, CO 2 i H 2 O. Amonijak nastaje u svim tkivima kao rezultat deaminacije aminokiselina. Amonijak je toksičan, njegovo nakupljanje oštećuje protoplazmu stanica. Dva su mehanizma vezanja amonijaka i njegove neutralizacije: urea nastaje u jetri, a u ostalim tkivima amonijak se veže na glutaminsku kiselinu (amidacija) – nastaje glutamin. U budućnosti, glutamin oslobađa amonijak za sintezu novih aminokiselina, čije se transformacije završavaju stvaranjem uree, izlučene mokraćom. Od ukupnog dušika u mokraći, urea čini 90% (amonijak oko 6%).
Sinteza uree se događa u jetri u ciklusu citrulin-narginin-nornitin (slika 51). Postoje bolesti povezane s nasljednim defektom enzima uree.
Arginin sukcinaturija . Sastoji se od hiperaminoacidurije (argininojantarne kiseline) i oligofrenije. Razlog je defekt enzima argininosukcinat liaze.
amoniumemija . Povećana je koncentracija amonijaka u krvi. Povećano izlučivanje glutamina u urinu. Uzrok bolesti je blokiranje karbamil fosfat sintetaze i ornitin karbamoil transferaze, koje kataliziraju vezanje amonijaka i stvaranje ornitina u ciklusu uree.
citrulinurija . Koncentracija citrulina u krvi može se povećati iznad norme za 50 puta. Dnevno se mokraćom izluči do 15 g citrulina. Razlog je nasljedni defekt arginin sukcinat sintetaze.
Djelovanje enzima za sintezu uree također je poremećeno kod bolesti jetre (hepatitis, kongestivna ciroza), hipoproteinemije i inhibicije oksidativne fosforilacije. Amonijak se nakuplja u krvi i tkivima - razvija se intoksikacija amonijakom.
Stanice živčanog sustava najosjetljivije su na višak amonijaka. Osim izravnog štetnog djelovanja amonijaka na živčane stanice, amonijak se veže s glutamatom, zbog čega se isključuje iz razmjene. Kada se ubrza transaminacija aminokiselina α-keto-glutarnom kiselinom, ona se ne uključuje u Krebsov ciklus, oksidacija pirogrožđane i octene kiseline je ograničena, te se pretvaraju u ketonska tijela. Smanjena potrošnja kisika. Razvija se koma.
Poremećaji metabolizma mokraćne kiseline. Giht. Mokraćna kiselina je krajnji produkt metabolizma aminopurina (adenina i guanina) u ljudi. U gmazova i ptica mokraćna kiselina je krajnji produkt metabolizma svih dušičnih spojeva. Ljudska krv obično sadrži 4 mg% mokraćne kiseline. Prekomjernom konzumacijom hrane bogate purinskim nukleotidima i aminokiselinama, iz kojih se u tijelu sintetiziraju purinske baze (jetra, bubrezi), povećava se količina mokraćne kiseline u tijelu. Njegova koncentracija također se povećava s nefritisom, leukemijom. Postoji hiperuremija.
Ponekad je hiperuremija popraćena taloženjem soli mokraćne kiseline u hrskavici, ovojnicama tetiva, noćima, koži i mišićima, budući da je mokraćna kiselina slabo topiva. Upala se javlja oko naslaga kristalnih urata - stvara se granulacijska osovina koja okružuje mrtva tkiva, stvaraju se gihtni čvorovi. Uremija može biti popraćena taloženjem soli mokraćne kiseline u mokraćnom sustavu s stvaranjem kamenca.
Patogeneza gihta nije jasna. Vjeruje se da je bolest nasljedna i povezana je s kršenjem čimbenika koji održavaju mokraćnu kiselinu u topljivom stanju. Ovi čimbenici povezani su s izmjenom mukopolisaharida i mukoproteina, koji čine središte kristalizacije. Kod kršenja funkcije jetre (opijanja), povećava se taloženje urata u tkivima i izlučivanje urata mokraćom.
Poremećaji proteina u krvi
Hipoproteinemija- smanjenje ukupne količine proteina u krvi, što se događa uglavnom zbog smanjenja albumina.
U mehanizmu nastanka hipoproteinemije, glavni patogenetski čimbenici su nasljedni poremećaji sinteze bjelančevina krvi koje su stekli, oslobađanje serumskih proteina iz krvotoka bez naknadnog povratka u krvne žile i razrjeđivanje krvi.
Povrede sinteze krvnih bjelančevina ovise o slabljenju sintetskih procesa u tijelu (gladovanje, poremećena apsorpcija bjelančevina hrane, beriberi, iscrpljenost tijela zbog dugotrajne zarazne intoksikacije ili malignih novotvorina itd.).
Sinteza bjelančevina krvi također se može smanjiti ako je poremećena funkcija organa i tkiva koji proizvode te proteine. Kod bolesti jetre (hepatitis, ciroza), sadržaj albumina, fibrinogena i protrombina u krvnoj plazmi se smanjuje. Postoje nasljedni nedostaci u sintezi određenih proteinskih frakcija krvi, na primjer, nasljedni oblici: afibrinogenemija i agamaglobulinemija. Teška insuficijencija sinteze gama globulina povezana je s potpunim izostankom plazma stanica u svim tkivima u takvih bolesnika i značajnim smanjenjem broja limfocita u limfnim čvorovima.
Oslobađanje proteina iz krvotoka viđeno sa:
- a) gubitak krvi, rane, velika krvarenja;
- b) gubitke plazme, posebno opekline;
- c) povećanje propusnosti kapilarne stijenke, na primjer, s upalom i venskom kongestijom.
Uz opsežne upalne procese, sadržaj albumina u krvi se smanjuje zbog njihovog oslobađanja iz žila u intersticijski prostor (slika 52). Velika količina albumina također se nalazi u ascitičnoj tekućini kod portalne hipertenzije i zatajenja srca.
Hipoalbuminemija se može pojaviti kada dođe do kršenja procesa reapsorpcije proteina u bubrezima, na primjer, s nefrozom.
Uz hipoproteinemiju, zbog smanjenja sadržaja albumina, onkotski krvni tlak pada, što dovodi do edema.
Apsolutnim smanjenjem količine albumina u krvi poremećeno je vezanje i transport kationa (kalcij, magnezij), hormona (tiroksina), bilirubina i drugih tvari, što je popraćeno nizom funkcionalnih poremećaja.
S nedostatkom haptoglobina, proteina iz frakcije α 2 -globulina, narušava se vezanje i transport hemoglobina koji se oslobađa tijekom fiziološke hemolize eritrocita, a hemoglobin se gubi u mokraći.
Pad sinteze antihemofilnog globulina iz frakcije β 2 -globulina dovodi do krvarenja.
S nedostatkom transferina, povezanog s β 1 -globulinima, poremećen je prijenos željeza.
Glavna posljedica hipo- ili agamaglobulinemije je smanjenje imuniteta zbog poremećene proizvodnje antitijela (γ-globulina). Istodobno, nema reakcije na homologne transplantacije (ne stvaraju se protutijela na strano tkivo i moguće je njegovo usađivanje).
Hiperproteinemija. Češće se relativna hiperproteinemija razvija s povećanjem koncentracije proteina u krvi, iako se njihov apsolutni broj ne povećava. Ovo stanje nastaje kada se krv zgusne zbog gubitka vode iz tijela.
Apsolutna hiperproteinemija obično je povezana s hiperglobulinemijom. Na primjer, povećanje sadržaja γ-globulina karakteristično je za zarazne bolesti, kada postoji intenzivna proizvodnja antitijela. Hipergamaglobulinemija se može pojaviti kao kompenzacijska reakcija na nedostatak albumina u krvi. Na primjer, kod kroničnih bolesti jetre (ciroza) poremećena je sinteza albumina; količina proteina u krvi se ne smanjuje, već se povećava zbog intenzivne sinteze γ-globulina. U tom slučaju mogu nastati nespecifični γ-globulini.
Prevlast globulina nad albuminima mijenja albumin-globulinski koeficijent krvi u smjeru njegovog smanjenja (normalno je 2-2,5).
Kod nekih patoloških procesa i bolesti mijenja se postotak pojedinih frakcija proteina u krvi, iako se ukupni sadržaj proteina ne mijenja značajno. Na primjer, tijekom upale povećava se koncentracija zaštitnog proteina properdina (od latinskog perdere - uništiti). Properdin u kombinaciji s komplementom ima baktericidna svojstva. U njegovoj prisutnosti bakterije i neki virusi prolaze kroz lizu. Sadržaj properdina u krvi smanjuje se ionizirajućim zračenjem.
Paraproteinemija . Značajna hiperproteinemija (do 12-15% ili više proteina u krvi) bilježi se kada se pojavi veliki broj abnormalnih globulina. Tipičan primjer promjene u sintezi globulina je mijelom (plazmocitom). Mijelom je vrsta leukemije (paraproteinemička retikuloza).
U γ-mijelomu, abnormalni globulini se sintetiziraju tumorskim klonovima plazma stanica koje ulaze u perifernu krv, što čini 60% ili više od ukupnog broja leukocita. Patološki protein mijeloma nema svojstvo antitijela. Ima malu molekularnu težinu, prolazi kroz bubrežni filter, taloži se u bubrezima, pridonoseći razvoju zatajenja bubrega u 80% slučajeva. Kod mijeloma, ROE je naglo ubrzan (60-80 mm na sat) zbog prevlasti globulina nad albuminima.
Postoji bolest Waldenströmove makroglobulinemije, koju karakterizira tumorska proliferacija limfoidnih stanica i povećana proizvodnja makroglobulina s molekulskom težinom iznad 1 000 000. Makroglobulini se približavaju globulinima skupine M (JqM); obično ih nema više od 0,12%. Kod opisane bolesti njihov sadržaj doseže 80% ukupne količine proteina u plazmi, viskoznost krvi se povećava za 10-12 puta, što otežava rad srca.
Metabolički poremećaji kod raznih bolesti mogu biti popraćeni pojavom potpuno novih proteina u krvi. Primjerice, u akutnoj fazi reume, kod streptokoknih, pneumokoknih infekcija, infarkta miokarda, u krvnom serumu je pronađen C-reaktivni protein (zove se C-reaktivan jer daje reakciju precipitacije s pneumokoknim C-polisaharidom). C-reaktivni protein tijekom elektroforeze kreće se između α- i β-globulina; ne odnosi se na antitijela. Očigledno, njegov izgled odražava reakciju retikuloendotelnog sustava na produkte razgradnje tkiva.
Krioglobulin također pripada neobičnom krvnom proteinu, koji se kreće s γ-globulinima u električnom polju. Krioglobulin se može taložiti na temperaturama ispod 37°C. Pojavljuje se kod mijeloma, nefroze, ciroze jetre, leukocita i drugih bolesti. Prisutnost krioglobulina u krvi pacijenata je opasna, jer s jakim lokalnim hlađenjem dolazi do taloženja proteina, što doprinosi stvaranju krvnih ugrušaka i nekrozi tkiva.
Preferanskaja Nina Germanovna
Izvanredni profesor Odjela za farmakologiju Farmaceutskog fakulteta Prvog moskovskog državnog medicinskog sveučilišta. IH. Sečenov
Antibiotici su uglavnom bakteriostatski, s izuzetkom aminoglikozida koji imaju baktericidni učinak i lijekova koji se koriste u velikim dozama. Ovi lijekovi imaju širok spektar antimikrobnog djelovanja i često se koriste u kliničkoj praksi, a posebno su nezamjenjivi u specifičnom liječenju rijetkih infekcija kao što su bartoneloza, bruceloza, kriptosporidioza, cistična fibroza, toksoplazmoza, tularemija, tuberkuloza, antraks, kuga, kolera. , itd.
Dio I. Makrolidi
Makrolidi su klasa antibiotika koji sadrže makrociklički laktonski prsten u molekuli povezan s ugljikohidratnim ostacima amino šećera. Ovisno o broju ugljikovih atoma koji čine prsten, izoliraju se 14-člani, 15-člani i 16-člani makrolidi. Od svih postojećih antibiotika, makrolidi su se pokazali kao visoko učinkoviti i najsigurniji kemoterapijski agensi. Makrolidi se dijele u dvije skupine: prirodne i polusintetske .
Antimikrobni učinak makrolida posljedica je kršenja sinteze proteina na ribosomima mikrobne stanice. Makrolidi se reverzibilno vežu na različite domene katalitičkog centra peptil transferaze podjedinice 50S ribosoma i inhibiraju procese translokacije i transpeptidacije peptida, što dovodi do prekida sklapanja proteinske molekule i usporava sposobnost mikroorganizama da se dijele. i umnožiti. Ovisno o vrsti mikroorganizma i koncentraciji lijeka, djeluju ovisno o dozi, dok pokazuju bakteriostatski učinak, u velikim dozama i na neke sojeve mikroorganizama - baktericidno. Antimikrobni spektar djelovanja vrlo je blizak skupini prirodnih penicilina.
Makrolidi imaju lipofilna svojstva, brzo se apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu, stvaraju visoke tkivne i unutarstanične koncentracije, distribuiraju se u mnogim tkivima i izlučevinama, slabo se zadržavaju u izvanstaničnim tekućinama i ne prodiru u BBB. Njihovo djelovanje očituje se uglavnom u fazi razmnožavanja. Visoko su učinkoviti samo protiv mikroorganizama koji se aktivno dijele, stoga su se dokazali u liječenju akutnog razdoblja bolesti i slabo ili nimalo utječu na spore procese.
Imaju povećanu aktivnost protiv gram "+" koka i intracelularnih patogena (klamidija, mikoplazme, legionela), inhibiraju razvoj gram-negativnih koka, bacila difterije, uzročnika bruceloze, amebne dizenterije. Na gram "-" mikroorganizama iz obitelji Enterobacteriaceae P. aeruginosa i gram "-" anaerobi su otporni. Pseudomonas i Acinetobacter prirodno su otporni na sve makrolide. Rezistencija mikroorganizama na ovu skupinu lijekova povezana je s promjenom strukture receptora na 50S podjedinicama ribosoma, što dovodi do poremećenog vezanja antibiotika na ribosome. U makrolidima, linkozamidima i fenikolima, vezanje za 50S podjedinicu ribosoma događa se na različitim mjestima, što dovodi do izostanka unakrsne rezistencije. Značajka antimikrobnog djelovanja makrolida je bakteriostatski učinak protiv onih oblika bakterija koji su otporni na tako široko korištene skupine kao što su penicilini, streptomicini, tetraciklini.
Makrolidi se koriste za infekcije donjeg respiratornog trakta, uključujući atipične oblike, pogoršanje kroničnog bronhitisa i upalu pluća stečenu u zajednici. Propisuju se za infekcije gornjih dišnih puteva (sinusitis, otitis, faringitis, tonzilitis), infekcije usne šupljine, mekih tkiva, kože, inficirane akne i urogenitalne infekcije. Indikacije za njihovu primjenu su prevencija i liječenje mikobakterioza, prevencija reumatske groznice, endokarditisa, u cilju eradikacije H. pylori ( klaritromicin). Imunomodulirajuća svojstva makrolida koriste se u panbronhonhiolitisu ( klaritromicin, roksitromicin) i cistična fibroza ( azitromicin).
Glavne nuspojave pri korištenju makrolida su gastrointestinalni poremećaji, čiji rizik ne prelazi 5-8%. U rijetkim slučajevima razvijaju se alergijske reakcije od 2-3% (osip na koži, oticanje lica, vrata, stopala, anafilaktički šok), rjeđe kolestatski hepatitis i pseudomembranozni kolitis. Najmanja učestalost primjene makrolida, poboljšani farmakokinetički parametri ne zahtijevaju prilagodbu doze kod zatajenja bubrega i bolesnici ih dobro podnose. Većina makrolida (osobito eritromicin i klaritromicin) su snažni inhibitori citokroma P-450 (CYP 3A 4, CYP3A5, CYP3A7, CYP 1A 2), stoga je u pozadini njihove uporabe poremećena biotransformacija i maksimalna koncentracija konkominata u krvi droga se povećava. Ovo je posebno važno uzeti u obzir prilikom korištenja Varfarin, ciklosporin, teofilin, digoksin, karbamazepin i drugi, koji se metaboliziraju u jetri. Njihova kombinirana uporaba može uzrokovati najopasnije komplikacije (srčana aritmija, produljenje Q-T intervala, razvoj ishemije ekstremiteta i gangrene). Spiramicin i azitromicin ne oksidiraju citokrom P-450. U tijelu makrolidi prolaze kroz enterohepatičnu recirkulaciju, izlučuju se uglavnom žuči, a samo 5-10% lijeka izlučuje se bubrezima.
Eritromicin (eritromicin) proizvode ga aktinomicete u tlu (sjajne gljive), iz čije je kulturne tekućine izoliran 1952. Dobro se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. U kiseloj sredini želudac je djelomično uništen, pa se eritromicin treba davati u tabletama obloženim premazom otpornom na kiselinu koja se otapa samo u crijevima. Lijek lako prodire u različita tkiva, uklj. prelazi placentnu barijeru. U normalnim uvjetima ne ulazi u moždano tkivo. Nakon jednokratne oralne primjene, maksimalna koncentracija u krvi postiže se nakon 2 sata. Eritromicin ima bioraspoloživost od 2-3 sata, stoga, za održavanje terapijske razine u krvi, treba ga primijeniti 4 puta dnevno. Veće doze unutar: pojedinačna - 0,5 g, dnevna - 2 g. Izlučuje se izmetom i, djelomično, urinom. Tablete eritromicina najčešće se koriste za liječenje upale pluća, bronhitisa različite etiologije, šarlaha, tonzilitisa, gnojnog upale srednjeg uha, difterije i infekcija rana. Lijek se koristi kod teških zaraznih bolesti, za liječenje hripavca, difterije. Kod konjunktivitisa novorođenčadi, primjenjuje se intravenozno, jedna doza se razrijedi u 250 ml izotonične otopine natrijevog klorida, koja se primjenjuje polako tijekom jednog sata. U gastroparezi, eritromicin ovisno o dozi stimulira želučanu pokretljivost, povećava amplitudu kontrakcija pilora i poboljšava antralno-duodenalnu koordinaciju. Lokalno se koristi kao mast i otopina za vanjsku primjenu za liječenje gnojno-upalnih bolesti kože, inficiranih rana, trofičnih ulkusa, rana i opeklina II-III stupnja. Na eritromicin se brzo razvija otpornost mikroorganizama, lijek je niske toksičnosti i rijetko uzrokuje nuspojave. Ponekad se javljaju dispeptički poremećaji (mučnina, povraćanje), alergijske reakcije. Značajno smanjena bioraspoloživost pri uzimanju eritromicina tijekom obroka ili nakon, tk. hrana smanjuje koncentraciju ovog antibiotika u krvi za više od 2 puta. Izdano u tb., omot. obol. 100 i 250 mg; mast za oči 10 g (u 1 g 10 000 IU); mast za vanjsku i lokalnu primjenu 15 mg - 10 tisuća jedinica / g. Čepići za djecu od 0,05 g i 0,1 g. Prašak za injekcije od 0,05, 0,1 i 0,2 g i granule za suspenziju od 0,125 g i 0,2 g u bočicama od 5 ml.
Poznato je da se proteini hidrolizuju pod utjecajem endo- i egzopeptidaza koje nastaju u želucu, gušterači i crijevima. Endopeptidaze (pepsin, tripsin i kimotripsin) uzrokuju cijepanje proteina u njegovom srednjem dijelu na albumozu i peptone. Egzopeptidaze (karbopeptidaza, aminopeptidaza i dipeptidaza), koje nastaju u gušterači i tankom crijevu, osiguravaju cijepanje završnih dijelova proteinskih molekula i proizvoda njihovog raspada na aminokiseline, čija se apsorpcija odvija u tankom crijevu uz sudjelovanje ATP.
Povrede hidrolize proteina mogu biti uzrokovane mnogim razlozima: upala, tumori želuca, crijeva, gušterače; resekcija želuca i crijeva; opći procesi kao što su groznica, pregrijavanje, hipotermija; s pojačanom peristaltikom zbog poremećaja neuroendokrine regulacije. Svi gore navedeni uzroci dovode do nedostatka hidrolitičkih enzima ili ubrzanja peristaltike, kada peptidaze nemaju vremena osigurati razgradnju proteina.
Nerazdvojeni proteini ulaze u debelo crijevo, gdje pod utjecajem mikroflore počinju procesi truljenja koji dovode do stvaranja aktivnih amina (kadaverin, tiramin, putrescin, histamin) i aromatskih spojeva poput indola, skatola, fenola, krezola. Ove otrovne tvari neutraliziraju se u jetri spajanjem sa sumpornom kiselinom. U uvjetima naglog povećanja procesa propadanja, moguća je opijenost tijela.
Poremećaji apsorpcije uzrokovani su ne samo poremećajima cijepanja, već i nedostatkom ATP-a povezanim s inhibicijom konjugacije disanja i oksidativne fosforilacije te blokadom ovog procesa u stijenci tankog crijeva tijekom hipoksije, trovanja floridzinom, monojodoacetatom.
Povrede razgradnje i apsorpcije proteina, kao i nedovoljan unos bjelančevina u tijelo, dovode do proteinskog gladovanja, poremećaja sinteze proteina, anemije, hipoproteinemije, sklonosti edemima i nedostatka imuniteta. Kao rezultat aktivacije hipotalamus-hipofizno-nadbubrežne kore i hipotalamus-hipofiza-štitnjača, povećava se stvaranje glukokortikoida i tiroksina koji potiču tkivne proteaze i razgradnju proteina u mišićima, gastrointestinalnom traktu i limfnom sustavu. U ovom slučaju, aminokiseline mogu poslužiti kao energetski supstrat i, osim toga, intenzivno se izlučuju iz tijela, osiguravajući stvaranje negativne ravnoteže dušika. Mobilizacija proteina jedan je od uzroka distrofije, uključujući mišiće, limfne čvorove i gastrointestinalni trakt, što pogoršava razgradnju i apsorpciju proteina.
Uz apsorpciju nerazdvojenog proteina, moguća je alergija na tijelo. Dakle, umjetno hranjenje djece često dovodi do alergije tijela u odnosu na proteine kravljeg mlijeka i druge proteinske proizvode. Uzroci, mehanizmi i posljedice kršenja razgradnje i apsorpcije proteina prikazani su u shemi 8.
| Shema 8. Kršenja hidrolize i apsorpcije proteina | ||
| Poremećaji hidrolize | Malapsorpcija | |
| Uzroci | Upale, tumori, resekcije želuca i crijeva, pojačana peristaltika (živčani utjecaji, smanjena kiselost želuca, konzumiranje nekvalitetne hrane) | |
| Mehanizmi | Nedostatak endopeptidaza (pepsin, tripsin, kimotripsin) i egzopeptidaza (karbo-, amino- i dipeptidaza) | Nedostatak ATP-a (apsorpcija aminokiselina je aktivan proces i događa se uz sudjelovanje ATP-a) |
| Posljedice | Proteinsko gladovanje -> hipoproteinemija edem, anemija; oslabljen imunitet -> osjetljivost na zarazne procese; proljev, poremećaj transporta hormona. Aktivacija katabolizma proteina -> atrofija mišića, limfnih čvorova, gastrointestinalnog trakta, praćena pogoršanjem kršenja procesa hidrolize i apsorpcije ne samo proteina, vitamina, već i drugih tvari; negativna ravnoteža dušika. Apsorpcija nerazdvojenog proteina -> alergizacija organizma. Kada nerazdvojeni proteini uđu u debelo crijevo, procesi bakterijskog cijepanja (propadanja) se pojačavaju stvaranjem amina (histamin, tiramin, kadaverin, putrescin) i aromatskih toksičnih spojeva (indol, fenol, krezol, skatol) |
|
Ova vrsta patoloških procesa uključuje insuficijenciju sinteze, povećanu razgradnju proteina i poremećaje u pretvorbi aminokiselina u tijelu.
- Kršenje sinteze proteina.
Biosinteza proteina odvija se na ribosomima. Uz sudjelovanje prijenosne RNA i ATP-a, na ribosomima se formira primarni polipeptid, u kojem je sekvenca uključivanja aminokiselina određena DNK. U jetri se događa sinteza albumina, fibrinogena, protrombina, alfa i beta globulina; gama globulini nastaju u stanicama retikuloendotelnog sustava. Poremećaji sinteze proteina uočavaju se tijekom gladovanja proteina (kao posljedica gladovanja ili poremećene razgradnje i apsorpcije), s oštećenjem jetre (poremećaji cirkulacije, hipoksija, ciroza, toksično-infektivne lezije, nedostatak anaboličkih hormona). Važan razlog je nasljedno oštećenje B-sustava imuniteta, u kojem je blokirano stvaranje gama globulina kod dječaka (nasljedna agamaglobulinemija).
Nedostatak sinteze proteina dovodi do hipoproteinemije, oslabljenog imuniteta, distrofičnih procesa u stanicama, moguće usporavanja zgrušavanja krvi zbog smanjenja fibrinogena i protrombina.
Povećanje sinteze proteina posljedica je prekomjerne proizvodnje inzulina, androgena, somatotropina. Dakle, s tumorom hipofize koji uključuje eozinofilne stanice, stvara se višak somatotropina, što dovodi do aktivacije sinteze proteina i pojačanih procesa rasta. Ako se u organizmu s nepotpunim rastom pojavi prekomjerno stvaranje somatotropina, tada se pojačava rast tijela i organa, što se očituje u obliku gigantizma i makrosomije. Ako dođe do povećanja lučenja somatotropina kod odraslih, onda povećanje sinteze proteina dovodi do rasta izbočenih dijelova tijela (šake, stopala, nos, uši, supercilijarni lukovi, donja čeljust itd.). Taj se fenomen naziva akromegalija (od grčkog acros - vrh, megalos - veliki). S tumorom retikularne zone kore nadbubrežne žlijezde, urođenim defektom u stvaranju hidrokortizona, kao i tumorom testisa, pojačava se stvaranje androgena i aktivira se sinteza proteina, što se očituje povećanjem mišićne mase. volumen i rano formiranje sekundarnih spolnih obilježja. Povećanje sinteze proteina uzrok je pozitivne ravnoteže dušika.
Povećanje sinteze imunoglobulina događa se tijekom alergijskih i autoalergijskih procesa.
U nekim slučajevima moguća je izopačenost sinteze proteina i stvaranje proteina koji se inače ne nalaze u krvi. Taj se fenomen naziva paraproteinemija. Paraproteinemija se opaža kod multiplog mijeloma, Waldenströmove bolesti, nekih gamopatija.
Uz reumu, teške upalne procese, infarkt miokarda, hepatitis, sintetizira se novi, tzv. C-reaktivni protein. Nije imunoglobulin, iako je njegov izgled posljedica reakcije tijela na produkte oštećenja stanica.
- Povećana razgradnja proteina.
S proteinskim gladovanjem aktiviraju se izolirani porast stvaranja tiroksina i glukokortikoida (hipertireoza, Itsenko-Cushingov sindrom i bolest), tkivni katepsini i razgradnja proteina, prvenstveno u stanicama prugasto-prugastih mišića, limfnih čvorova i gastrointestinalnog trakta. Rezultirajuće aminokiseline izlučuju se u višku u urinu, što pridonosi stvaranju negativne ravnoteže dušika. Prekomjerna proizvodnja tiroksina i glukokortikoida također se očituje u oslabljenom imunitetu i povećanju sklonosti zaraznim procesima, distrofiji različitih organa (prugasti mišići, srce, limfni čvorovi, gastrointestinalni trakt).
Promatranja pokazuju da se u tri tjedna u tijelu odrasle osobe bjelančevine prepolovno obnavljaju korištenjem aminokiselina iz hrane, te zbog propadanja i resinteze. Prema McMurrayu (1980), uz ravnotežu dušika, dnevno se sintetizira 500 g proteina, odnosno 5 puta više nego što se unese hranom. To se može postići ponovnom upotrebom aminokiselina, uključujući i one nastale tijekom razgradnje proteina u tijelu.
Procesi pojačavanja sinteze i razgradnje proteina i njihove posljedice u tijelu prikazani su u shemama 9 i 10.
Shema 10. Kršenje ravnoteže dušika pozitivna ravnoteža dušika Negativna ravnoteža dušika Uzroci Povećanje sinteze i, kao rezultat, smanjenje izlučivanja dušika iz tijela (tumori hipofize, retikularna zona kore nadbubrežne žlijezde). Prevladavanje razgradnje bjelančevina u tijelu i, kao rezultat toga, oslobađanje dušika u većoj količini u odnosu na unos. Mehanizmi Povećana proizvodnja i lučenje hormona koji osiguravaju sintezu proteina (inzulin, somatotropin, androgeni hormoni). Povećanje proizvodnje hormona koji stimuliraju katabolizam proteina aktivacijom tkivnih kateina (tiroksin, glukokortikoidi). Posljedice Ubrzanje procesa rasta, prijevremeni pubertet. Distrofija, uključujući gastrointestinalni trakt, oslabljen imunitet. - Povrede transformacije aminokiselina.
Tijekom međurazmjene aminokiseline prolaze kroz transaminaciju, deaminaciju, dekarboksilaciju. Transaminacija je usmjerena na stvaranje novih aminokiselina prijenosom amino skupine u keto kiselinu. Akceptor amino skupina većine aminokiselina je alfa-ketoglutarna kiselina, koja se pretvara u glutaminsku kiselinu. Potonji opet mogu donirati amino skupinu. Taj proces kontroliraju transaminaze, čiji je koenzim piridoksal fosfat, derivat vitamina B 6 (piridoksin). Transaminaze se nalaze u citoplazmi i mitohondrijima. Donator amino skupina je glutaminska kiselina koja se nalazi u citoplazmi. Iz citoplazme glutaminska kiselina ulazi u mitohondrije.
Inhibicija reakcija transaminacije javlja se tijekom hipoksije, nedostatka vitamina B6, uključujući supresiju crijevne mikroflore, koja djelomično sintetizira vitamin B6, sa sulfonamidima, ftivazidom, kao i s toksično-infektivnim lezijama jetre.
S teškim oštećenjem stanica s nekrozom (srčani udar, hepatitis, pankreatitis), transaminaze iz citoplazme ulaze u krv u velikim količinama. Dakle, kod akutnog hepatitisa, prema McMurrayu (1980), aktivnost glutamat-alanin transferaze u krvnom serumu raste 100 puta.
Glavni proces koji dovodi do razaranja aminokiselina (njihove razgradnje) je neaminacija, pri čemu pod utjecajem enzima aminooksidaze nastaju amonijak i ketokiselina, koji se dalje u ciklusu trikarboksilne kiseline pretvaraju u CO 2 i H 2 0. Hipoksija, hipovitaminoza C, PP, B 2 , B 6 blokiraju razgradnju aminokiselina duž ovog puta, što pridonosi njihovom povećanju u krvi (aminoacidemija) i izlučivanju mokraćom (aminoacidurija). Obično, kada je deaminacija blokirana, dio aminokiselina podvrgava se dekarboksilaciji uz stvaranje niza biološki aktivnih amina - histamina, serotonina, gama-aminomaslačne kiseline, tiramina, DOPA itd. Dekarboksilacija je inhibirana kod hipertireoze i viška glukokortikoida. .
Kao rezultat deaminacije aminokiselina nastaje amonijak koji ima izražen citotoksični učinak, osobito za stanice živčanog sustava. U tijelu je formiran niz kompenzacijskih procesa koji osiguravaju vezanje amonijaka. U jetri se urea sintetizira iz amonijaka, koji je relativno bezopasan proizvod. U citoplazmi stanica amonijak se veže s glutaminskom kiselinom i nastaje glutamin. Taj se proces naziva amidacija. U bubrezima se amonijak spaja s vodikovim ionom i izlučuje se u obliku amonijevih soli u urinu. Ovaj proces, nazvan amoniogeneza, također je važan fiziološki mehanizam usmjeren na održavanje acido-bazne ravnoteže.
Dakle, kao rezultat deaminacije i sintetskih procesa u jetri, nastaju takvi krajnji proizvodi metabolizma dušika kao što su amonijak i urea. Tijekom transformacije u ciklusu trikarboksilne kiseline nastaju produkti intermedijarnog metabolizma proteina - acetilkoenzim-A, alfa-ketoglutarat, sukcinilkoenzim-A, fumarat i oksaloacetat - ATP, voda i CO 2 .
Krajnji produkti metabolizma dušika izlučuju se iz tijela na različite načine: urea i amonijak – uglavnom urinom; voda s urinom, kroz pluća i znojenje; CO 2 - uglavnom kroz pluća iu obliku soli s urinom i znojem. Ove neproteinske tvari koje sadrže dušik čine preostali dušik. Normalno je njegov sadržaj u krvi 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol / l).
Glavni fenomen kršenja stvaranja i izlučivanja krajnjih produkata metabolizma proteina je povećanje neproteinskog dušika u krvi (hiperazotemija). Ovisno o podrijetlu, hiperazotemija se dijeli na produkcijsku (hepatičnu) i retencijsku (renalnu).
Proizvodna hiperazotemija je uzrokovana oštećenjem jetre (upala, intoksikacija, ciroza, poremećaji cirkulacije), hipoproteinemija. U ovom slučaju, sinteza uree je poremećena, a amonijak se nakuplja u tijelu, pružajući citotoksični učinak.
Retencijska hiperazotemija javlja se kod oštećenja bubrega (upala, poremećaji cirkulacije, hipoksije), poremećenog odljeva mokraće. To dovodi do zadržavanja i povećanja preostalog dušika u krvi. Ovaj proces se kombinira s aktiviranjem alternativnih putova za izlučivanje dušikovih produkata (kroz kožu, gastrointestinalni trakt, pluća). S retencijskom hiperazotemijom dolazi do povećanja preostalog dušika uglavnom zbog nakupljanja uree.
Poremećaji u stvaranju uree i izlučivanju dušičnih produkata popraćeni su poremećajima ravnoteže vode i elektrolita, poremećajem u radu organa i sustava tijela, osobito živčanog sustava. Možda razvoj jetrene ili uremične kome.
Uzroci hiperazotemije, mehanizmi i promjene u tijelu prikazani su u shemi 11.
| Shema 11. Kršenja stvaranja i izlučivanja krajnjih proizvoda metabolizma proteina | ||
| HIPERAZOTEMIJA | ||
| Hepatičan (produktivan) | bubrežni (retencija) | |
| Uzroci | Oštećenje jetre (opijanje, ciroza, poremećaji cirkulacije), gladovanje proteinima | Kršenje stvaranja uree u jetri |
| Mehanizmi | Upala bubrega, poremećaji cirkulacije, poremećaji odljeva mokraće | Nedovoljno izlučivanje dušičnih produkata u urinu |
| Promjene u tijelu | Posljedice- Disfunkcija organa i sustava, posebice živčanog sustava. Možda razvoj jetrene ili uremične kome. Kompenzacijski mehanizmi- Amidacija u stanicama, amoniogeneza u bubrezima, izlučivanje dušikovih produkata na alternativne načine (kroz kožu, sluznicu, gastrointestinalni trakt) |
|
Izvor: Ovsyannikov V.G. Patološka fiziologija, tipični patološki procesi. Vodič. Ed. Sveučilište Rostov, 1987. - 192 str.
Dugotrajno i značajno smanjenje sinteze proteina dovodi do razvoja distrofičnih i atrofičnih poremećaja u različitim organima i tkivima zbog nedovoljne obnove strukturnih proteina. Procesi regeneracije se usporavaju. U djetinjstvu rast, fizički i mentalni razvoj su inhibirani.
kravata. Smanjuje se sinteza raznih enzima i hormona (STH, antidiuretski i hormoni štitnjače, inzulin i dr.), što dovodi do endokrinopatija, poremećaja drugih vrsta metabolizma (ugljikohidratni, vodeno-solni, bazični). Sadržaj proteina u krvnom serumu smanjuje se zbog smanjenja njihove sinteze u hepatocitima. Kao rezultat toga, onkotski tlak u krvi se smanjuje, što pridonosi razvoju edema. Smanjuje se proizvodnja antitijela i drugih zaštitnih proteina, a time i imunološka reaktivnost organizma. U najizraženijoj mjeri, ovi poremećaji nastaju kao posljedica dugotrajnog kršenja apsorpcije bjelančevina hrane u raznim kroničnim bolestima probavnog sustava, kao i kod dugotrajnog gladovanja bjelančevinama, osobito ako je u kombinaciji s nedostatkom masti i ugljikohidrati. U potonjem slučaju povećava se korištenje proteina kao izvora energije.
Uzroci i mehanizam poremećene sinteze pojedinih proteina. U većini slučajeva, ovi poremećaji su nasljedni. Oni se temelje na odsutnosti u stanicama informacijske RNA (mRNA), specifičnog predloška za sintezu bilo kojeg određenog proteina, ili kršenja njegove strukture zbog promjene strukture gena na kojem se sintetizira. Genetski poremećaji, kao što je zamjena ili gubitak jednog nukleotida u strukturnom genu, dovode do sinteze promijenjenog proteina, često lišenog biološke aktivnosti.
Formiranje abnormalnih proteina može biti uzrokovano odstupanjima od norme u strukturi mRNA, mutacijama prijenosne RNA (tRNA), zbog čega se na nju veže neodgovarajuća aminokiselina koja će biti uključena u polipeptidni lanac tijekom njegovu montažu (na primjer, tijekom stvaranja hemoglobina).
Proces prevođenja je složen, uključuje niz enzima, a neispravnost bilo kojeg od njih može dovesti do činjenice da jedna ili druga mRNA ne prenosi informacije kodirane u njemu.
Kršenje sinteze pojedinačnih enzimskih proteina ili strukturnih proteina u osnovi je raznih nasljednih bolesti (hemoglobinoza, albinizam, fenilketonurija, galaktozemija, hemofilija i mnoge druge - vidi dio 5.1). Kršenje bilo koje enzimske funkcije najčešće je povezano ne s odsutnošću odgovarajućeg proteina - enzima, već s stvaranjem patološki promijenjenog neaktivnog proizvoda.
Uzroci, mehanizam i posljedice povećane razgradnje tkivnih proteina. Uz sintezu u stanicama tijela, bjelančevine se neprestano razgrađuju djelovanjem proteinaza. Dnevna obnova proteina kod odrasle osobe iznosi 1-2% ukupne količine proteina u tijelu i povezana je uglavnom s razgradnjom mišićnih proteina, dok se 75-80% oslobođenih aminokiselina ponovno koristi za sintezu.
ravnoteža dušika- integralni pokazatelj ukupne razine metabolizma proteina, ovo je dnevna razlika između dolaznog i izlaznog dušika iz tijela,
Kod zdrave odrasle osobe procesi razgradnje i sinteze proteina su uravnoteženi, t.j. dostupno ravnoteža dušika. U ovom slučaju, dnevna razgradnja proteina je 30-40 g.
Bilanca dušika može biti pozitivna ili negativna.
Pozitivna ravnoteža dušika: unos dušika u tijelo premašuje njegovo izlučivanje, t.j. sinteza proteina prevladava nad njegovom razgradnjom. Primjećuje se tijekom regeneracije tkiva, tijekom perioda oporavka nakon teških bolesti, tijekom trudnoće, u djetinjstvu, s hiperprodukcijom hormona rasta, s policitemijom.
U patologiji, razgradnja proteina može prevladati nad sintezom, a dušik ulazi u tijelo manje nego što se izlučuje. (negativna ravnoteža dušika).
Razlozi negativne ravnoteže dušika su: zarazna groznica; opsežne ozljede, opekline i upale; progresivni rast malignih tumora, endokrine bolesti (dijabetes melitus, hipertireoza, hiperkortizolizam); jak emocionalni stres; dehidracija, gladovanje proteinima, radijacijska bolest; hipovitaminoza A, C, B 1, B 2, B 6, PP, nedostatak folne kiseline. Mehanizam povećane razgradnje proteina u mnogim od ovih stanja je povećana proizvodnja kataboličkih hormona.
Negativna ravnoteža dušika rezultira distrofičnim promjenama u organima, gubitkom težine, u djetinjstvu - usporavanjem rasta i mentalnog razvoja.
Inhibitori sinteze proteina brojna su i kemijski raznolika skupina antibiotika koji remete fiziološke funkcije bakterijskih ribosoma. Inhibitori sinteze proteina imaju prilično visoku selektivnost djelovanja, ali u visokim dozama mogu oštetiti stanice makroorganizma.
Antibiotici koji ometaju sintezu proteina na maloj podjedinici ribosoma.
Aminoglikozidi se nepovratno vežu na male podjedinice, što rezultira sintezom abnormalnog proteina u stanici; poremetiti strukturu i funkciju citoplazmatske membrane bakterija. Dvostruko djelovanje osigurava visoko antibakterijsko djelovanje aminoglikozida i povećava njihovu toksičnost. Međutim, toksičnost lijekova smanjuje se od prve generacije antibiotika do četvrte:
1. generacija: streptomicin, neomicin, kanamicin, monomicin,
2. generacija: gentamicin,
3. generacija: tobramicin, amikacin, netilmicin,
4. generacija: izepamicin.
Mikroorganizmi brzo razvijaju otpornost na lijekove prve generacije. Suvremeni aminoglikozidi imaju širi spektar antibakterijskog djelovanja i manji rizik od nuspojava. Vrlo su učinkoviti lijekovi protiv tuberkuloze. Većina aminoglikozida se slabo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta i primjenjuje se parenteralno. Izlučuje se bubrezima u nepromijenjenom obliku, što se uspješno koristi u liječenju infekcija mokraćnog sustava.
Tetraciklini (oksitetraciklin, tetraciklin, metaciklin, doksiciklin, monociklin) su polusintetski antibiotici. Krši vezanje tRNA na ribosom, što ometa sintezu proteina na maloj podjedinici ribosoma, uzrokujući bakteriostatski učinak. Širokog su spektra djelovanja, ali zbog velike toksičnosti ove antibiotike preporučljivo je propisivati za liječenje posebno opasnih infekcija (kuga, kolera, trbušni tifus, kolera, bruceloza). Tetraciklini su hepatotoksični, nefrotoksični, ototoksični. Kod djece remete formiranje kostura i zuba (tvore kelatne komplekse s kalcijem).
Antibiotici koji ometaju sintezu proteina na velikoj podjedinici ribosoma.
Makrolidi ometaju kretanje ribosoma duž mRNA, što rezultira smanjenom sintezom proteina na velikoj podjedinici ribosoma. Djeluju bakteriostatski. Uobičajeno je razlikovati sljedeće generacije makrolida:
1. generacija: eritromicin, oleandomicin,
2. generacija: spiramicin, roksitromicin, klaritromicin, medicamicin, josamicin,
3. generacija: azitromicin,
4. generacija: telitromicin.
Spektar djelovanja makrolida se širi sa svakom sljedećom generacijom lijekova. Značajna značajka modernih makrolida (azitromicin, klaritromicin, roksitromicin) je njihova sposobnost da stimuliraju fagocitozu. Osim toga, suvremeni makrolidi su superiorniji od osnivača grupe u smislu trajanja djelovanja. Dobro prodiru u različita tkiva i stvaraju visoke koncentracije u području žarišta infekcije. Kao rezultat toga, tijek liječenja se skraćuje i smanjuje se vjerojatnost recidiva. Značajka klaritromicina je njegova učinkovitost protiv bakterija koje uzrokuju čir na želucu i dvanaesniku. Niska toksičnost je najatraktivnija karakteristika makrolida.
Linkozamidi također ometaju sintezu proteina u velikoj podjedinici ribosoma. Glavni član skupine (klindamicin) je vrlo toksičan, pa se propisuje za liječenje teških infekcija uzrokovanih anaerobnim bakterijama.
Kloramfenikol blokira vezanje aminokiselina i inhibira sintezu proteina na velikoj podjedinici ribosoma. Ima bakteriostatski učinak. Djeluje na gram+ i gram-bakterije, dobro prodire kroz tkivne barijere i ima visoku aktivnost, ali ima malu širinu terapijskog djelovanja. Kao nuspojavu treba istaknuti ugnjetavanje hematopoeze sve do aplastične anemije (rizik razvoja u djece je posebno visok). Osim toga, kloramfenikol inhibira mikrosomalnu oksidaciju jetre, što može promijeniti metabolizam drugih lijekova. Uglavnom se koristi za liječenje pseudotuberkuloze, teških crijevnih infekcija.
Fusidna kiselina inhibira sintezu proteina na velikoj podjedinici ribosoma, ima bakteriostatski učinak. Ima širok spektar antibakterijskog djelovanja i nisku toksičnost. Brzo se apsorbira i prodire u sve organe i tkiva, uključujući cerebrospinalnu tekućinu. Važno svojstvo antibiotika je njegova sposobnost prodiranja u koštano tkivo, što se uspješno koristi u liječenju osteomijelitisa. Prilikom propisivanja fuzidne kiseline s drugim antibioticima, uočava se značajno povećanje djelovanja.
Predavanje broj 6.
Sintetski antimikrobni lijekovi.
Motivacija: Suvremeni sintetski antimikrobni agensi po svojoj snazi i spektru djelovanja nisu inferiorni u odnosu na najmoćnije antibiotike i zauzimaju važnu nišu u liječenju zaraznih bolesti.
Važno mjesto u liječenju zaraznih bolesti danas zauzimaju sintetski antimikrobni agensi, koji uključuju sljedeće skupine lijekova: sulfa lijekovi, derivati 8-hidroksikinolina, derivati kinolona, fluorokinoloni, derivati nitrofurana, derivati kinoksalina, oksazolidini.
Sulfonamidni pripravci.
Oni su postali prvi kemoterapijski antibakterijski agensi širokog spektra koji su uvedeni u praksu 1930-ih.
Ključna značajka sulfonamida je njihov kemijski afinitet za para-aminobenzojevu kiselinu (PABA), koja je neophodna prokariotima za sintezu purinskih i pirimidinskih baza, strukturnih komponenti nukleinskih kiselina. Mehanizam djelovanja sulfonamida temelji se na principu kompetitivnog antagonizma: zbog strukturne sličnosti, sulfonamide zahvaća mikrobna stanica umjesto PABA, zbog čega se inhibira sinteza nukleinskih kiselina, rast i razmnožavanje mikroorganizama. je potisnut (bakteriostatski učinak). Sulfonamidi imaju visoku selektivnost antimikrobnog djelovanja.
Spektar antimikrobnog djelovanja sulfonamida je prilično širok i uključuje sljedeće uzročnike zaraznih bolesti:
1) bakterije (patogene koke (gram + i gram-), E. coli, uzročnici dizenterije (shigella), vibrio cholerae, uzročnici plinske gangrene (klostridija), antraks, difterija, kataralna upala pluća)
2) klamidija (uzročnici trahoma, uzročnici ornitoze, uzročnici ingvinalne limfogranulomatoze)
3) aktinomicete (gljive)
4) protozoe (toksoplazma, malarična plazmodija).
Resorptivni sulanilamidi su od velikog praktičnog interesa. Prema trajanju djelovanja, ovi lijekovi se dijele na:
1) sulfonamidi kratkog djelovanja (imenovani 4-6 puta dnevno) - sulfadimidin, sulfatiazol, sulfaetidol, sulfakarbamid, sulfazoksazol
2) sulfonamidi srednjeg trajanja (imenovani 3-4 puta dnevno) - sulfadiazin, sulfametoksazol, sulfamoksal
3) dugodjelujući sulfonamidi (imenovani 1-2 puta dnevno) - sulfapiridazin, sulfamonometoksin, sulfadimetoksin
4) sulfonamidi ultra dugog djelovanja (imenovani jednom dnevno) - sulfametoksipirazin, sulfadoksin.
S povećanjem trajanja djelovanja lijekova smanjuje se udarna doza propisana prilikom prvog uzimanja.
Trajanje djelovanja sulfonamida određeno je njihovom sposobnošću vezanja na proteine plazme, brzinom metabolizma i izlučivanja. Dakle, dugodjelujući i ultradugodjelujući sulfonamidi, za razliku od onih "kratkih", konjugiraju se s glukuronskom kiselinom. Uslijed toga nastaju antibakterijski aktivni glukuronidi koji su vrlo topljivi i ne talože se u mokraći, što znači da su učinkoviti u liječenju infekcija mokraćnog sustava.
Imenovanje visokih doza sulfanilamidnih lijekova ključ je uspjeha antimikrobne terapije, budući da su samo pod tim uvjetima najveće moguće koncentracije lijeka oko bakterijske stanice, što joj oduzima sposobnost hvatanja PABA. Kada se u tijelu koriste dugodjelujući lijekovi, stvaraju se stabilne koncentracije tvari. Međutim, ako se pojave nuspojave, dugotrajni učinak igra negativnu ulogu, jer s prisilnim povlačenjem lijeka mora proći nekoliko dana prije nego što njegov učinak prestane. Ovi lijekovi se preporučaju koristiti u kroničnim infekcijama i za prevenciju infekcija (na primjer, u postoperativnom razdoblju). Također treba imati na umu da je koncentracija dugodjelujućih lijekova u cerebrospinalnoj tekućini niska (5-10% koncentracije u krvi). Po tome se razlikuju od kratkodjelujućih sulfonamida, koji se nakupljaju u cerebrospinalnoj tekućini u visokim koncentracijama (50-80% koncentracije u plazmi). Resorptivni sulfonamidi se propisuju za meningitis, bolesti dišnog sustava, infekcije mokraćnog i žučnog trakta.
Sulfonamidi koji djeluju u lumenu crijeva uključuju ftalilsulfatiazol, sulfagvanidin i ftazin. Posebnost ovih lijekova je njihova loša apsorpcija iz gastrointestinalnog trakta, pa se u lumenu crijeva stvaraju visoke koncentracije tvari. Izravne indikacije za imenovanje sulfonamida koji djeluju u lumenu crijeva su dizenterija, enterokolitis, duodenitis, kolitis, kao i prevencija crijevne infekcije u postoperativnom razdoblju. S obzirom da su mikroorganizmi kod ovih bolesti lokalizirani ne samo u lumenu, već i u crijevnoj stijenci, preporučljivo je kombinirati ih s dobro apsorbiranim sulfonamidima ili antibioticima. Primjena ove skupine sulfonamida mora se kombinirati s vitaminima B, budući da se potiskuje rast i razmnožavanje Escherichia coli, koja je uključena u sintezu ovih vitamina.
Lokalni sulfonamidi uključuju sulfacetamid (albucid), srebrni sulfadiazin, srebrni sulfatiazol. Te se tvari propisuju u obliku otopina i masti za liječenje i prevenciju konjunktivitisa, blefaritisa, gonoreje oka, čira na rožnici, opekotina i infekcija rana oka. Za postizanje terapeutskog učinka koriste se lokalni sulfonamidi u vrlo visokim koncentracijama. Mora se uzeti u obzir da aktivnost sulfonamida naglo pada u prisutnosti gnoja, nekrotičnih masa, budući da sadrže veliku količinu PABA. Stoga se sulfonamidi smiju koristiti tek nakon inicijalne obrade rane. Također treba napomenuti da kombinirana uporaba sulfonamida s drugim lijekovima dobivenim iz PABA također naglo smanjuje njihovo antimikrobno djelovanje (primjer farmakološke nekompatibilnosti). Moguće je povećati antimikrobnu aktivnost lokalnih sulfonamida uključivanjem atoma srebra u molekulu lijeka. Ioni srebra stupaju u interakciju s proteinima mikroorganizama, što dovodi do narušavanja strukture i funkcije proteina i smrti bakterija. Kao rezultat neizravnog pojačanog snergizma između sulfanilamida i atoma srebra, učinak lijekova kao što su srebrni sulfadiazin i srebrni sulfatiazol postaje baktericidan.
Sulfonamidi u kombinaciji sa salicilnom kiselinom: salazosulfapiridin, salazopiridazin, salazodimetoksin. U debelom crijevu, pod utjecajem mikroflore, ovi spojevi se hidroliziraju uz oslobađanje mesalazina i sulfanilamidne komponente. Takvi sulfa lijekovi imaju antibakterijsko i protuupalno djelovanje (temeljeno na inhibiciji sinteze prostaglandina). Koriste se kod ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti (granulomatozni kolitis).
Poznati sulfonamidi u kombinaciji s trimetoprimom su: ko-trimoksazol, lidaprim, sulfaton, groseptol, potesepil. U mikrobnoj stanici trimetoprim blokira enzim uključen u sintezu purinskih baza. Vrsta interakcije lijekova uočena u ovom slučaju je neizravni potencirani sinergizam. Učinak postaje baktericidan, budući da su promjene u razvoju mikroorganizama nespojive sa životom i dovode do njihove smrti.
Sulfanilamidni pripravci po svom djelovanju značajno su inferiorni u odnosu na druga antimikrobna sredstva i imaju relativno visoku toksičnost. Propisuju se uglavnom zbog netolerancije na antibiotike ili razvoja tolerancije na njih. Često se sulfonamidi kombiniraju s antibioticima.
Derivati 8-hidroksikinolina.
Pripravci ove serije imaju antibakterijsko i antiprotozojsko djelovanje. Mehanizam bakteriostatskog djelovanja derivata 8-hidroksikinolina uključuje: selektivnu inhibiciju sinteze bakterijske DNA; stvaranje neaktivnih kompleksa s enzimima patogena koji sadrže metal; blokada enzima oksidativne fosforilacije i poremećeno stvaranje ATP-a; halogenacija i denaturacija (u visokim koncentracijama) proteina patogena. Predstavnici: nitroksolin, intestopan, enteroseptol.
Nitroksolin se izlučuje nepromijenjen u urinu, gdje se nakuplja u bakteriostatskim koncentracijama. S tim u vezi, lijek se koristi kao uroantiseptik za infekcije mokraćnog sustava, za prevenciju infekcija nakon operacija na bubrezima i mokraćnim putovima, nakon dijagnostičkih manipulacija. Lijek ima širok spektar antibakterijskog djelovanja, osim toga, djeluje depresivno na neke gljivice slične kvascu iz roda Candida. Dobro se podnosi i gotovo ne uzrokuje nuspojave, ali se brzo razvija otpornost mikroorganizama na njega.
Intestopan ima antibakterijsko i antiprotozojsko djelovanje te je indiciran za akutni i kronični enterokolitis, amebnu i bacilarnu dizenteriju, truležnu dispepsiju. Budući da lijek sadrži ione broma, kako bi se izbjegao razvoj trovanja, potrebno je strogo pridržavati se režima doziranja.
Enteroseptol se praktički ne apsorbira iz gastrointestinalnog trakta i nema sistemski učinak. Koristi se za enzimsku i truležnu dispepsiju, bacilarnu dizenteriju, protozoalni kolitis, za liječenje nositelja amebe. Često se kombinira s drugim antimikrobnim sredstvima. Kod produljene primjene (preko 4 tjedna) može uzrokovati periferni neuritis, mijelopatiju, oštećenje vidnog živca, trovanje jodom.
derivati kinolona.
Predstavnici: nalidiksična kiselina, oksolinska kiselina, pipemidna kiselina. Mehanizam djelovanja uključuje: inhibiciju sinteze DNA, interakciju s enzimima patogena koji sadrže metal, sudjelovanje u reakcijama peroksidacije lipida. Spektar djelovanja uključuje samo gram bakterije. Učinkovito protiv Escherichia coli, Proteus, Klebsiella, Shigella, Salmonella. Pseudomonas aeruginosa je otporan na ove lijekove. Vrijedna kvaliteta lijekova je njihova aktivnost protiv sojeva otpornih na antibiotike i sulfanilamidne lijekove. Otpornost na lijekove razvija se prilično brzo. Lijekove i njihove metabolite izlučuju uglavnom bubrezi, što rezultira visokim koncentracijama u mokraći. Stoga je glavna primjena infekcije mokraćnog sustava i prevencija infekcija tijekom operacija bubrega i mokraćnog mjehura.
Fluorokinoloni.
Nastali su tijekom proučavanja gore opisanih derivata kinolona. Pokazalo se da dodavanje atoma fluora u strukturu kinolona značajno pojačava antibakterijski učinak lijeka. Do danas, fluorokinoloni su jedni od najaktivnijih kemoterapeutskih sredstava, koji nisu inferiorni u snazi od najmoćnijih antibiotika. Fluorokinoloni se dijele u tri generacije.
Prva generacija sadrži 1 atom fluora: ciprofloksacin, pefloksacin, ofloksacin, norfloksacin, lomefloksacin.
Druga generacija sadrži 2 atoma fluora: levofloksacin, sparfloksacin.
Treća generacija sadrži 3 atoma fluora: moksifloksacin, gatifloksacin, gemifloksacin, nadifloksacin.
Među poznatim sintetičkim antimikrobnim sredstvima, fluorokinoloni imaju najširi spektar djelovanja i značajno antibakterijsko djelovanje. Aktivni su protiv Gram- i Gram+ koka, Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Proteus, Klebsiella, Helicobacter pylori, Pseudomonas aeruginosa. Neki lijekovi (ciprofloksacin, ofloksacin, lomefloksacin) djeluju na Mycobacterium tuberculosis i mogu se koristiti u kombiniranoj terapiji za tuberkulozu rezistentnu na lijekove. Spirohete, listerije i većina anaeroba nisu osjetljivi na fluorokinolone. Fluorokinoloni djeluju na ekstra- i intracelularno lokalizirane mikroorganizme. Otpornost mikroflore se razvija relativno sporo. Mehanizam djelovanja fluorokinolona temelji se na blokadi vitalnih bakterijskih enzima uključenih u sintezu, očuvanje i obnovu strukture DNK. Kršenje funkcioniranja ovih enzimskih sustava dovodi do odmotavanja molekule DNA i smrti stanice. Zbog strukturnog i funkcionalnog odnosa enzimskog sustava prokariotskih i eukariotskih stanica, fluorokinoloni često gube selektivnost djelovanja i oštećuju stanice makroorganizma, uzrokujući brojne nuspojave. Najznačajnije od njih su: fototoksičnost (UV zračenje uništava fluorokinolone uz stvaranje slobodnih radikala koji oštećuju strukturu kože), artrotoksičnost (poremećeni razvoj tkiva hrskavice), inhibicija metabolizma teofilina i povećanje njegove koncentracije u krvi. Ovi lijekovi mogu uzrokovati promjenu krvne slike, dispeptične i alergijske reakcije, neurološke poremećaje. Kontraindicirano kod trudnica i djece.
Lijekove ove skupine najpoželjnije je propisivati za teške infekcije kao što su sepsa, peritonitis, meningitis, osteomijelitis, tuberkuloza itd. Fluorokinoloni su indicirani za infekcije mokraćnog sustava, gastrointestinalnog trakta, kože, mekih tkiva, kostiju i zglobova. U pulmološkoj praksi najpopularniji su fluorokinoloni 2. i 3. generacije.
Visoka učinkovitost fluorokinolona u infekcijama gotovo bilo koje lokalizacije posljedica je sljedećih značajki njihove farmakokinetike:
1) za lijekove ove skupine karakterističan je izražen post-antibiotski učinak
2) lijekovi dobro prodiru u različite organe i tkiva (pluća, bubrezi, kosti, prostata)
3) stvaraju visoke koncentracije u krvi i tkivima kada se uzimaju oralno, a bioraspoloživost ne ovisi o unosu hrane
4) imaju imunomodulatorni učinak, povećavajući fagocitnu aktivnost neutrofila
Izražena baktericidna aktivnost fluorokinolona omogućila je razvoj oblika doziranja za vanjsku upotrebu za niz lijekova.
Derivati nitrofurana.
Mehanizam djelovanja nitrofurana uključuje:
1) stvaranje kompleksa s nukleinskim kiselinama, što rezultira kršenjem strukture DNK patogena, inhibicijom sinteze proteina, poremećajem rasta i razmnožavanja bakterija (bakteriostatski učinak)
2) inhibicija respiratornog lanca i Krebsovog ciklusa, što dovodi do smrti stanice (baktericidno djelovanje)
Značajke mehanizma djelovanja omogućuju vam kombiniranje nitrofurana s drugim antibakterijskim sredstvima.
Nitrofurani imaju širok spektar antimikrobnog djelovanja koji uključuje bakterije (gram + koki i gam-bacili), protozoe (giardije, trihomonade), čak i viruse. Derivati nitrofurana mogu djelovati na sojeve mikroorganizama koji su otporni na neke antibiotike i sulfonamide. Nitrofurani nemaju utjecaja na anaerobe i Pseudomonas aeruginosa. Oni potiskuju proizvodnju toksina od strane mikroorganizama, pa mogu brzo eliminirati učinke opijenosti uz zadržavanje patogena u tijelu. Pod utjecajem nitrofurana mikrobi smanjuju sposobnost proizvodnje antifaga i gube sposobnost fagocitoze; Nitrofurani inhibiraju razvoj otpornosti patogena na antibiotike. Nitrofurane karakterizira niska toksičnost. Osim toga, povećavaju otpornost tijela na infekcije. Neki lijekovi iz ove skupine koriste se prvenstveno kao antiseptici za vanjsku primjenu, drugi - uglavnom za liječenje infekcija crijeva i mokraćnog sustava.
Nitrofurazon (furatsilin) se koristi izvana kao antiseptik za liječenje rana, kože, sluznica, pranje seroznih šupljina i zglobnih šupljina.
Furazolidon, nifuroksazid i nifurantel se koriste za crijevne infekcije bakterijske i protozojske etiologije (bacilarna dizenterija, paratifus, toksične infekcije, enterokolitis), jer se slabo apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu i stvaraju visoke koncentracije u lumenu crijeva. Osim toga, furazolidon i nifurantel učinkoviti su kod trichomonas colpitisa i giardijaze.
Nitrofurantoin, nifurtoinol i furazidin se koriste za infekcije mokraćnog sustava, kao i za prevenciju infektivnih komplikacija tijekom uroloških operacija, cistoskopije, kateterizacije mokraćnog mjehura. Lijekovi se u značajnim količinama izlučuju putem bubrega s urinom, gdje se stvaraju njihove bakteriostatske i baktericidne koncentracije.
Furazidin je učinkovit kada se primjenjuje lokalno za pranje i ispiranje u kirurškoj praksi. Kalijeva sol furazidina može se primijeniti intravenozno u teškim oblicima zaraznih bolesti (sepsa, rane i gnojne infekcije, upala pluća).
Derivati kinoksalina.
Ovu skupinu antibakterijskih sredstava predstavljaju kinoksidin i dioksidin. Derivati kinoksalina imaju širok spektar antimikrobnog djelovanja, što uključuje Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, bacil dizenterije i Klebsiella, Salmonella, Staphylococcus, Streptococcus, patogene anaerobne agense, uključujući i cagangreeative agens. Ovi lijekovi djeluju protiv bakterija otpornih na druge kemoterapeutske agense, uključujući antibiotike.
Baktericidni učinak derivata kinoksalina posljedica je aktivacije oksidacije slobodnih radikala u mikrobnoj stanici, uslijed čega je poremećena sinteza DNA i dolazi do dubokih promjena u citoplazmi stanice, što dovodi do smrti patogena. Djelovanje lijekova ove skupine je pojačano u anaerobnom okruženju zbog njihove sposobnosti da izazovu stvaranje reaktivnih vrsta kisika. Zbog visoke toksičnosti, derivati kinoksalina koriste se samo iz zdravstvenih razloga za liječenje teških oblika anaerobnih ili mješovitih aerobno-anaerobnih infekcija uzrokovanih multirezistentnim sojevima kada su drugi antimikrobni agensi neučinkoviti. Dodijeliti samo odraslima (nakon testa tolerancije) uz bolničko liječenje pod nadzorom liječnika.
Indikacije za primjenu derivata kinoksalina su teški pioupalni procesi različite lokalizacije, kao što su gnojni pleuritis, pleuralni epiem, apscesi pluća, peritonitis, cistitis, pijelitis, pijelocistitis, kolecistitis, kolangitis, rane s dubokim abscesom mekog tkiva, apscesi mekog tkiva. disbioza, sepsa, postoperativne rane mokraćnog i žučnog trakta, prevencija infektivnih komplikacija nakon kateterizacije.
oksazolidinoni.
Ovo je nova klasa aktivnih antimikrobnih sredstava. Prvi lijek u ovoj skupini, linezolid, ima bakteriostatski učinak uglavnom na gram + bakterije i u manjoj mjeri na gram-. Baktericidno djelovanje zabilježeno je samo u odnosu na neke mikroorganizme.
Mehanizam djelovanja temelji se na ireverzibilnom vezanju na podjedinice ribosoma, što dovodi do inhibicije sinteze proteina u mikrobnoj stanici. Ovaj jedinstveni mehanizam sprječava razvoj unakrsne rezistencije na makrolide, aminoglikozide, linkozamide, tetracikline, kloramfenikol. Otpornost patogena na linezolid razvija se vrlo sporo. Linezolid je aktivan kod bolničke i vanbolničke pneumonije (u kombinaciji s antibioticima aktivnim protiv gram-mikroorganizama), infekcija kože i mekih tkiva, urinarnog trakta, endokarditisa. Linezolid se dobro distribuira u tkivima, akumulira se u bronhopulmonarnom epitelu, prodire u kožu, meka tkiva, srce, crijeva, jetru, bubrege, središnji živčani sustav, sinovijalnu tekućinu, kosti, žučni mjehur. Brzo i potpuno se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta (100% bioraspoloživost), izlučuje se uglavnom mokraćom. Primjena linezolida može uzrokovati kandidijazu, perverziju okusa, dispepsiju, promjene ukupnog bilirubina, ALT, AST, alkalnu fosfatazu, anemiju, trombocitopeniju. Općenito, lijek se dobro podnosi.
